来源：个人图书馆-Simbab
(资料图片仅供参考)
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多年来，开发单克隆抗体 （ mAb ） 药物的路径已经得到了明确的定义和完善。但基因疗法面临的情况就不一样了。虽然基因疗法早在几十年前就开始出现了，但直到最近几年才有了进展，但是，这一领域依旧有很多未知和挑战。由于缺乏合规的流程、一致的分析和明确的监管指南，基因疗法开发者必须创建自己的商业化路径。这篇文章中三位业内科学家，就基因疗法的挑战以及如何克服这些挑战进行了探讨。
Michael M. Meagher 博士是圣犹德儿童研究医院的副总裁，负责药物生产和质量；Mani Krishnan 是 SCIEX CE & 生物制药业务部门的副总裁兼总经理；Claire Davies 博士是赛诺菲生物分析副总裁。
挑战一：基因疗法不是传统的生物学蛋白质药物是使用成熟的细胞系制造的。Meagher 博士说，一批蛋白质或单抗是相当均匀的，可以通过分析整个批次以确认其特性和质量。但用于基因疗法和转基因细胞疗法的病毒载体却不是这样。两到四个质粒必须转染每个细胞，并产生一个结构适合封装转基因并能产生病毒载体的衣壳蛋白。没有稳定的细胞系可以产生同样的病毒载体。每一个细胞都必须被一系列质粒复合物转染才能产生病毒载体。可以想象失败的概率和诱导异质性的程度有多高。
Davies 博士认为，改善基因疗法生产的关键是开发一致的、可扩展的平台，以提高生产产量。「低产量问题可以通过改善转染技术和载体设计来解决，以提高细胞系和病毒包装的稳定性。与此同时，更高细胞密度工艺的发展、改进的下游纯化工艺以及更好的关键原料控制将提高生产的质量和产量。」
目前实现稳健工业生产的另一个障碍是缺乏快速的分析方法。Krishnan 博士认为：「 如果没有快速的检测，完全了解所有相关工艺参数，及其对产品质量属性影响的能力就很有限。这阻碍了稳健工艺的发展。当病毒载体被用来修饰细胞时，困难就增加了。」
这就是 CAR-T 细胞疗法面临的情况。无论基因运载工具是腺病毒（AAV）或慢病毒（ LV ），还是携带信使 RNA、引导 RNA 或蛋白质组成的基因编辑元件，其过程和产生的产物都是高度复杂的，只能在一定程度上表征。因为它们是如此复杂，观察经过基因改造的细胞随时间的变化是非常必要的。转基因造血干细胞 （ HSCs ） 的情况更加复杂，因为这些细胞是「永久的细胞」，会留在患者体内。
「如果我们治疗的是一个两个月大的婴儿，在这个孩子活到 70 岁之前，我们不会真正知道治疗效果如何。」Meagher 博士说，「研发工作必须解决这一问题，我们不仅需要评估患者的长期存活率，还需要评估这些疗法的长期影响。」
挑战二：对速度的需求基因疗法的前景是巨大的。有超过 7000 种遗传疾病可以用基因疗法治愈。然而，尽管期望、兴趣和投资都很高，但制造和分析基因治疗产品的技术仍在进化中。许多用于制造基因治疗产品的过程借用了基于贴壁细胞的传统抗体生产过程，导致滴度非常低。同样，许多用于基因治疗的分析方法也都是传统的病毒分析方法。Krishnan 说：「虽然这些检测方法经过了试验和测试，但获得结果需要大量时间。」例如，目前的效能、功效和其他特性的检测都是以细胞为基础的，可能需要长达三周的时间。
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